清华陈国强团队：工程化益生菌治疗结肠炎 | 热心肠日报

今天是第1938期日报。

清华大学：工程化益生菌治疗小鼠结肠炎

Cellular and Molecular Immunology[IF:11.53]

① 通过优化大肠杆菌Nissle 1917中的3-羟基丁酸（3HB）主合成途径（去除乳酸和乙醇合成途径），构建工程化菌株EcNL4，其3HB产量可达0.6g/L；② EcNL4可在小鼠胃肠道定殖超过14天，将肠道中的3HB和短链脂肪酸水平分别提高8.7倍和3.1倍；③ EcNL4产生的3HB可促进益生细菌的生长，尤其是阿克曼菌属的富集 （从最初的2%增长到31%以上）；④ EcNL4可缓解体重减轻、改善结肠长度、减轻结肠损伤程度、降低肠道炎症水平，以缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。

Construction of a sustainable 3-hydroxybutyrate-producing probiotic Escherichia coli for treatment of colitis
09-03, doi: 10.1038/s41423-021-00760-2

【主编评语】清华大学的陈国强团队在Cellular and Molecular Immunology上发表的一项最新研究，通过优化大肠杆菌Nissle 1917的3-羟基丁酸合成途径，构建的工程化益生菌可调节小鼠的肠道菌群，增加短链脂肪酸及3-羟基丁酸的产生，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@aluba）

溃结肠道生态系统的不同稳定状态

Gastroenterology[IF:22.682]

① 分析溃疡性结肠炎患儿治疗前及治疗期间的粪便钙卫蛋白浓度及16S rRNA数据；② 肠道菌群和宿主炎症状态（依据粪便钙卫蛋白浓度）均可分为4种状态，；③ 纵向队列研究表明炎症水平改善伴随菌群结构变化，但存在不同宿主炎症状态和菌群结构类型的组合，即肠道生态系统的替代状态；④ 治疗期间，肠道生态系统状态可进入到中间/过渡型的替代稳定状态，阻碍了生态系统恢复至更健康的状态，因此联合抗炎和菌群治疗应能取得更好效果。

Dynamic properties of the intestinal ecosystem call for combination therapies, targeting inflammation and microbiota, in ulcerative colitis
09-08, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.057

【主编评语】肠道菌群与宿主的相互作用在健康与疾病中有重要作用。有假说认为，在健康和疾病下，肠道生态系统有着不同的稳定状态，需要采用相应的综合治疗策略来跨越不同状态间的阻碍，使肠道生态系统恢复到健康状态。Gastroenterology近期发表的研究，对400多名溃疡性结肠炎患儿的肠道菌群和肠道炎症状态进行纵向分析，鉴定出在疾病状态和治疗过程中肠道生态系统的多种替代稳定状态，为靶向炎症和菌群的联合治疗策略提供了新的理论依据。（@mildbreeze）

菌群调节肠上皮P-糖蛋白来调控肠稳态

Microbiome[IF:14.65]

① 小鼠中，定植含梭菌纲和芽孢杆菌纲细菌的革兰氏阳性菌群（万古霉素敏感），可诱导结肠表达P-糖蛋白（P-gp）；② 短链脂肪酸和次级胆汁酸产生菌与结肠P-gp表达呈正相关；③ 在小鼠和人细胞系中，丁酸和次级胆汁酸能协同诱导P-gp的表达和功能，从而抑制中性粒细胞的跨肠上皮细胞迁移；④ 与健康人相比，溃疡性结肠炎患者肠道中P-gp表达降低，伴随抑制中性粒细胞浸润的抗炎内源性大麻素AEA减少，且患者粪便无法有效诱导肠上皮细胞表达P-gp。⑤ 。

Gut microbiota regulation of P-glycoprotein in the intestinal epithelium in maintenance of homeostasis
09-07, doi: 10.1186/s40168-021-01137-3

【主编评语】P-糖蛋白（P-gp）是肠上皮等组织细胞中表达的一种ABC转运系统，可将药物/异生物质从肠上皮细胞中泵出到肠腔里，并在肠黏膜屏障功能与固有免疫系统之间的沟通中起重要作用，但P-gp在肠道中的表达和调控机制尚不清楚，Microbiome近期发表的研究重点探索了肠道菌群在其中的驱动作用，为肠黏膜炎症的调控提供了新机制。（@mildbreeze）

局限性溃疡性结肠炎蔓延的预测标志物

Gastroenterology[IF:22.682]

① 对局限性溃疡性结肠炎患者活检采样，收集病变部位、紧邻病变部位及未发炎的结肠段进行转录组测序分析；② 从病变部位到紧邻病变部位，部分基因突然恢复到健康对照水平的基因表达，部分基因（AdvG）则表现出逐渐恢复到健康对照水平的基因表达；③ AdvG与炎症、血管生成、葡萄糖醛酸化和同源功能域通路相关，相比临床特征可更准确地预测疾病蔓延，并对生物治疗产生应答；④ 干扰素信号在炎症中扮演重要角色，PARP14是疾病蔓延的关键驱动基因。

Molecular characterization of limited ulcerative colitis reveals novel biology and predictors of disease extension
09-02, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.053

【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，对局限性溃疡性结肠炎患者不同部位的结肠样本进行转录组测序分析，鉴定出部分基因与疾病蔓延相关，或可作为预测疾病蔓延的生物标志物。（@aluba）

Science子刊：TCR样抗体或可治疗乳糜泻

Science Immunology[IF:17.727]

① 通过噬菌体展示及定向工程，开发TCR样抗体——3.C11，可高亲和力（pM级别）靶向结合乳糜泻的谷蛋白表位（DQ2.5-glia-α2）；② 在HLA-DQ2.5+ Raji B细胞系中，3.C11可与其表面负载的DQ2.5-glia-α2或33-mer肽段结合；③ 在摄入含谷蛋白饮食的DQ2.5+ 乳糜泻患者的炎症肠道活检组织分离出的B细胞中，3.C11可检测到谷蛋白表位的呈递；④ 在体外及HLA-DQ2.5人源化小鼠体内，3.C11可抑制谷蛋白特异性CD4+ T细胞的活化及增殖。

A high-affinity human TCR-like antibody detects celiac disease gluten peptide-MHC complexes and inhibits T cell activation
08-20, doi: 10.1126/sciimmunol.abg4925

【主编评语】Science Immunology上发表的一项最新研究结果，开发了一种TCR样抗体——3.C11，可高亲和力地与谷蛋白表位-MHC复合物（DQ2.5-glia-α2）靶向结合。在体外及体内，3.C11可抑制谷蛋白特异性CD4+ T细胞的活化，或可用于乳糜泻的治疗。（@aluba）

Science子刊：FOXC2调控淋巴内皮和肠屏障，阻止多器官衰竭

Science Advances[IF:14.136]

① 转录因子Foxc2在成年小鼠淋巴内皮细胞（LEC）中的特异性失活，可导致从肠到肺的逐步系统性衰竭；② 这些小鼠肠上皮屏障受损，促进了菌群失调以及细菌向外周淋巴结的移位，并使血液中的嘌呤代谢产物和血管生成素-2水平升高；③ 而清除共生菌群能降低这些小鼠的促炎细胞因子水平、纠正肠道淋巴功能障碍，改善生存期；④ Foxc2的缺失促使LEC特化为促炎、促纤维化表型，并增加淋巴结样内皮细胞。

FOXC2 controls adult lymphatic endothelial specialization, function, and gut lymphatic barrier preventing multiorgan failure
07-16, doi: 10.1126/sciadv.abf4335

【主编评语】Science Advances近期发表研究，报道了转录因子FOXC2对成年后的淋巴管稳态的影响，揭示了其在肠屏障和菌群调控以及多器官互作中的作用。（@mildbreeze）

功能宏组学为长读长和短读长的组装提供重要见解

Briefings in Bioinformatics[IF:11.622]

① 四种不同复杂性宏基因组组装方法（SR、LR 和 HY）不仅在整体组装性能上有显著差异，而且在推断的功能潜力上也有显著差异；② 测序和组装方法影响基因和蛋白质推断，展示了不同的组装方法如何影响基因和蛋白质推断，这与下游功能分析特别相关；③ 宏组学使宏基因组重建的关键评估成为可能；④ 独立于参考的解决方案，利用二代和三代测序方法的协同作用，从而改善宏组学数据的整合。

Functional meta-omics provide critical insights into long- and short-read assemblies
08-27, doi: 10.1093/bib/bbab330

【主编评语】本研究中，作者评估了四种不同复杂性的宏基因组样本的仅有短读长、仅有长读长和混合组装的方法，揭示了组装方法对从低多样性到高多样性的样品，从模拟群落到人类粪便和瘤胃宏基因组的预测基因和蛋白质的影响。作者提出了一种与参考无关的解决方案，该解决方案利用多组学数据集成的协同效应，使用长读长测序数据对菌群进行原位研究。本研究的发现为宏基因组重建的关键评估铺平了道路。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

Nature子刊：古菌基因组的标准化物种分类方法

Nature Microbiology[IF:17.745]

① 提出了一种标准化的古菌分类法，其源自 122 个连接的蛋白质系统发育，该系统发育可解决多系群并根据相对进化差异对等级进行标准化；② 该分类法基于 2,392 个古菌基因组，其中 93.3% 需要对其现有分类法进行一次或多次更改，这主要是由于分类不完整；③ 确定了 16 个古细菌门，并从之前的 Euryarchaeota 和一个门中重新分类了 3 个主要的单系单元，该门将 Thaumarchaeota-Aigarchaeota-Crenarchaeota-Korarchaeota超门合并为一个单一门。

A standardized archaeal taxonomy for the Genome Taxonomy Database
06-21, doi: 10.1038/s41564-021-00918-8

【主编评语】本研究提出了古细菌域(发布 R04-RS89)的基因组分类数据库 GTDB(GTDB; gtdb.ecogenomic.org)分类法，包括来自培养和未培养生物的 2,392 个基因组。该分类学版本限定了 16 个门，包括来自 Euryarchaeota 主要单系单元的 3 个门和由 Thaumarchaeota–Aigarchaeota–Crenarchaeota–Korarchaeota(TACK)超门合并产生的一个门。古菌分类法可在 GTDB 网站 (https://gtdb.ecogenomic.org/) 上公开获得，作者通过在线论坛 (https://forum.gtdb.ecogenomic.org) 邀请社区参与和对分类法问题的反馈。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

中山大学团队：开发出微量样品m(6)A测序新技术

Journal of Genetics and Genomics[IF:4.275]

① 提出一种m6A高通量测序新技术：tMeRIP-Seq；② 该技术通过PolyT引物特异性地反转录含有PolyA尾的mRNA，利用Tn5转座酶切割RNA/DNA杂合链的特性，将mRNA/DNA杂合链片段化同时加上测序接头，极大降低样品起始量并简化实验操作；③ 基于这一策略，该研究以低至60ng总RNA为起始模板，鉴定到数千个可重复检测的m6A位点，这些位点特异地富集于基因3′末端附近，并且有典型的RRACH基序；④ tMeRIP-Seq技术未来还可能拓展到其它RNA修饰研究中。

Establishment of Transposase-assisted Low-input m6A Sequencing Technique
08-30, doi: 10.1016/j.jgg.2021.08.007

【主编评语】2021年8月30日，Journal of Genetics and Genomics在线发表中山大学生命科学学院骆观正教授团队题为“Establishment of Transposase-assisted Low-input m6A Sequencing Technique”的研究论文。该论文提出一种用于鉴定微量样品m6A的高效便捷建库测序技术，鉴定到数千个高重复性m6A位点，为促进m6A功能研究提供了方法学上的创新。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：Jack Chen，Johnson，耿六一，aluba，mildbreeze，白蓝木，刘永鑫-中科院-宏基因组

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